Riesgo de desarrollo neurológico y adaptación como modelo de comorbilidad entre trastornos internalizantes y externalizantes: genómica y celular.

BMC Medicine volumen 21, número de artículo: 291 (2023) Citar este artículo

1 altmétrica

Detalles de métricas

La comorbilidad es la regla más que la excepción para los trastornos mentales que aparecen en la infancia y la adolescencia, pero no podemos predecir su aparición y no conocemos los mecanismos neuronales subyacentes a la comorbilidad. Investigamos si los efectos de los trastornos internalizados y externalizados comórbidos sobre las diferencias anatómicas representan un agregado simple de los efectos sobre cada trastorno y si estas diferencias en la superficie cortical asociadas a la comorbilidad se relacionan con un fundamento genético distinto.

Estudiamos el área de superficie cortical (SA) y el grosor (CT) de 11.878 preadolescentes (9 a 10 años) del Estudio de desarrollo cognitivo y cerebro adolescente. Se implementaron modelos lineales mixtos en análisis comparativos y de asociación entre internalizaciones (distimia, trastorno depresivo mayor, trastorno de desregulación del estado de ánimo disruptivo, agorafobia, trastorno de pánico, fobia específica, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de estrés postraumático) , grupos de diagnóstico externalizantes (trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno de oposición desafiante, trastorno de conducta), un grupo con comorbilidad de los dos y un grupo de control sano. Se realizaron análisis de asociación de todo el genoma (GWAS) y análisis de especificidad del tipo celular en 4.468 participantes europeos no relacionados de esta cohorte.

Se observó una superficie cortical más pequeña pero un mayor espesor en los grupos de pacientes en comparación con los controles. Los niños con trastornos comórbidos de internalización y externalización tuvieron una reducción del área más pronunciada que aquellos sin comorbilidad, lo que indica una carga aditiva. Por el contrario, el grosor cortical tuvo un efecto no lineal con la comorbilidad: el grupo con comorbilidad no tuvo diferencias significativas en la TC, mientras que los grupos de pacientes sin comorbilidad tuvieron un grosor significativamente mayor en comparación con los controles sanos. Distintas vías biológicas estuvieron implicadas en las diferencias regionales de SA y CT. Específicamente, las diferencias en CT se asociaron con procesos relacionados con el sistema inmunológico que implican a astrocitos y oligodendrocitos, mientras que las diferencias relacionadas con SA se relacionaron principalmente con neuronas inhibidoras.

Es poco probable que la aparición de comorbilidad entre distintos grupos de psicopatología se deba únicamente a un simple efecto neurobiológico aditivo. Un riesgo de desarrollo distinto moderado por procesos de adaptación relacionados con el sistema inmunológico, con factores genéticos y específicos de cada célula únicos, puede contribuir a las diferencias subyacentes de SA y CT. Los niños con mayor riesgo pero menor resiliencia, ambos capturados en su morfometría de desarrollo, pueden desarrollar un patrón de enfermedad comórbida.

Informes de revisión por pares

La adolescencia es un período vulnerable para la maduración de la materia gris y muchos trastornos psiquiátricos de la edad adulta comienzan en la etapa preadolescente [1,2,3]. Los trastornos preadolescentes se pueden clasificar en términos generales en trastornos internalizantes y externalizantes, con un alto grado de comorbilidad entre ellos [4]. Por ejemplo, los trastornos de ansiedad (internalizantes) suelen ser comórbidos con trastornos externalizantes como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) [5,6,7] o el trastorno de conducta (TC) [8], siendo comórbido el trastorno oposicionista desafiante (ODD, externalizante). con ansiedad o depresión (internalizante) [9]. Este patrón es especialmente común en el período preadolescente [10], durante el cual la prevalencia de comorbilidad es mayor que la de grupos individuales de trastornos [11]. Este patrón de comorbilidad indica una respuesta disminuida a los tratamientos convencionales, así como malos resultados funcionales [12]. Además, el patrón de comorbilidad a menudo surge con el tiempo y no es identificable al principio, en el momento de la primera presentación, lo que impide intervenciones tempranas dirigidas a la comorbilidad. A pesar de esta importante carga resultante de la comorbilidad, no está claro si podemos identificar marcadores únicos de comorbilidad desde el principio. Tampoco sabemos si la comorbilidad resulta del efecto aditivo de mecanismos específicos del trastorno (compartidos) o surge de procesos que son exclusivos de la trayectoria comórbida.

Se han identificado biomarcadores de neuroimagen transdiagnóstico, con el potencial de rastrear la vulnerabilidad a los trastornos psiquiátricos incluso antes de que ocurran presentaciones clínicas manifiestas [13, 14]. Dos marcadores de morfología cortical basados ​​en resonancia magnética con distinta base genética y trayectoria de desarrollo [15, 16] son ​​el área de superficie (SA) y el espesor cortical (CT). Según la hipótesis de la unidad radial, la expansión de SA está impulsada por la proliferación de células progenitoras neurales y la migración tangencial, mientras que la CT está relacionada con el número de divisiones neurogénicas y la migración radial [17]. Varios estudios indican que los trastornos de internalización y externalización tienen patrones de desarrollo neurológico únicos reflejados en sus alteraciones de CT y SA [18]. Algunos estudios informan diferencias opuestas en la CT en los trastornos de internalización y externalización (p. ej., la ansiedad se relaciona con una CT más alta en la corteza prefrontal (CPF) y la circunvolución precentral [19]), mientras que el TDAH se relaciona con una CT reducida en la CPF y las regiones precentrales [20].

Un examen previo de la cohorte ABCD no encontró asociación entre la psicopatología general (síntomas internalizantes y externalizantes) y la TC. Sin embargo, la comorbilidad no se estudió específicamente en este análisis [21]. Por el contrario, se encontró que la SA estaba correlacionada con la psicopatología general. Este hallazgo fue validado en otra cohorte independiente (edad media 10,6 años) [18]. La comorbilidad de los trastornos internalizantes y externalizantes puede tener diferentes correlatos morfométricos. Por un lado, las diferencias en la comorbilidad de CT y SA pueden ser el resultado de influencias aditivas de ambos trastornos, y los niños comórbidos exhiben ambos patrones en comparación con el grupo sano. Por otro lado, si un deterioro distinto en lugar de aditivo produce comorbilidad, es más probable que veamos patrones únicos de TC en casos comórbidos (efecto específico). Además, CT y SA están bajo la influencia de distintos conjuntos de genes y procesos biológicos [22]. Determinar las contribuciones únicas de CT y SA a los trastornos comórbidos de internalización y externalización podría ayudar a descubrir la neurobiología del desarrollo de la comorbilidad. En última instancia, esto puede proporcionar un medio confiable para caracterizar a los niños que probablemente desarrollen comorbilidad para estas dos familias de trastornos.

En este estudio, probamos empíricamente la presencia de patrones morfométricos aditivos (es decir, un efecto agregado simple) versus únicos en niños con comorbilidad internalizante y externalizante utilizando una gran cohorte de desarrollo de participantes preadolescentes del estudio ABCD [23]. Si bien seguimos siendo agnósticos en cuanto a la presencia de efectos aditivos versus específicos para la comorbilidad, anticipamos una divergencia entre CT y SA, dadas sus trayectorias genéticas y madurativas discordantes [24,25,26]. Dentro de esta cohorte, seleccionamos un grupo homogéneo de jóvenes europeos no relacionados para realizar un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) y localizar las variantes genéticas asociadas con las diferencias regionales de SA y CT. Este análisis se llevó a cabo junto con una búsqueda de elementos genéticos comunes en las regiones cerebrales afectadas del estudio ABCD y una determinación de las expresiones específicas del tipo de células cerebrales que compartían la variación máxima con los patrones de diferencias morfométricas observadas en la muestra de pacientes. Dentro de las familias de trastornos internalizantes/externalizados, existe un alto grado de superposición entre los trastornos individuales en términos de heredabilidad genética [27, 28] y patrones neuroanatómicos [29]. Como resultado, sólo consideramos la comorbilidad entre las familias diagnósticas más grandes, es decir, entre trastornos internalizantes y externalizantes [30].

Los diagnósticos de trastornos mentales se determinaron utilizando las respuestas de los padres o tutores al Programa infantil computarizado para trastornos afectivos y esquizofrenia (KSADS) basado en los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, quinta edición (DSM-5) [31]. Se utilizaron diagnósticos de por vida (pasados ​​o presentes) de los 18 trastornos [21]. Según la definición de familias diagnósticas amplias adoptada en estudios recientes [32], se distinguen dos familias diagnósticas amplias que incluyen trastornos externalizantes (trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno de oposición desafiante, trastorno de conducta), trastornos internalizantes (distimia, trastorno depresivo mayor, estado de ánimo disruptivo). En nuestro análisis se utilizaron trastorno de desregulación, agorafobia, trastorno de pánico, fobia específica, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de estrés postraumático (Fig. 1A). Excluimos a los niños con trastornos del pensamiento (alucinaciones, delirios, síntomas psicóticos asociados, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo) en el manuscrito por dos razones: (1) el tamaño de la muestra de trastornos del pensamiento es demasiado pequeño (N = 347) en comparación con la de trastornos externalizantes/internalizantes, y (2) que involucran trastornos del pensamiento harían que las familias de diagnóstico único (externalizantes o internalizantes) contengan niños con comorbilidad. También consideramos la influencia de los trastornos del pensamiento en el archivo adicional 1 [33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51 ,52,53,54].

Componentes y comorbilidad de los trastornos externalizantes e internalizantes. A Trece trastornos mentales (círculo exterior) se clasificaron en dos categorías transdiagnósticas (círculo interior), es decir, trastornos externalizantes e internalizantes. B Diagrama de Venn que muestra la superposición entre las 2 categorías transdiagnósticas. Subconjuntos puros de dos categorías transdiagnósticas: trastorno de externalización, rojo; trastorno internalizante, azul. Comorbilidad entre trastornos internalizantes y externalizantes, naranja. Los niños con trastorno del pensamiento han sido eliminados de la membresía del trastorno externo o del trastorno interno. C Una visión general de todos los análisis. Abreviaturas: TDAH, trastorno por déficit de atención con hiperactividad; CD, trastorno de conducta; ODD, trastorno de oposición desafiante; TDM, trastorno depresivo mayor; TAG, trastorno de ansiedad generalizada; SOC, trastorno de ansiedad social; SEP, trastorno de ansiedad por separación; PTSD, trastorno de estrés postraumático; AGP, agorafobia; SPH, fobia específica; PAN, trastorno de pánico; DYS, distimia; DMDD, trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo; DEL, delirios; SA, superficie; TC: espesor cortical; Int, trastornos de internalización; Ext, trastornos externalizantes; Com, comorbilidad entre trastornos internalizantes y externalizantes; HC, control saludable; CBCL, Lista de verificación del comportamiento infantil; GWAS, estudio de asociación de todo el genoma; GSEA, análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes; CTSA, análisis de especificidad del tipo celular.

Consideramos 3 grupos diagnósticos más amplios: trastornos internalizantes y externalizantes puros y su comorbilidad (ver Fig. 1B). Los preadolescentes de control sanos fueron aquellos que no tenían ningún diagnóstico de trastorno mental (incluidos trastornos no especificados u otros especificados, trastornos alimentarios, trastorno por consumo de alcohol, trastorno relacionado con sustancias, problemas de sueño, ideación o conducta suicida e ideación o conducta homicida).

Se recluta a preadolescentes de 9 a 10 años (N = 11,878) de 22 sitios de investigación en los EE. UU. a partir del Adolescent Brain Cognitive Development Study® (versión 3.0, noviembre de 2020), que contiene salud física y mental, cognición, genética, y datos de neuroimagen. El grupo de estudio ABCD obtuvo el consentimiento informado oral y escrito de los padres y los niños, respectivamente. Los diagnósticos psiquiátricos de por vida se determinaron mediante K-SADS-5. Los datos demográficos de la muestra ABCD se enumeraron en el archivo adicional 2: Tabla S1 y Tabla S2. Consideramos cuatro grupos: externalizantes, internalizantes, comorbilidades entre trastornos internalizantes y externalizantes y grupos de control sanos.

Los datos de resonancia magnética estructural ponderados en T1 se recopilaron en sistemas de resonancia magnética 3-T (Siemens Prisma, General Electric MR 750, Philips). Sobre la base de procesos de procesamiento estandarizados [23], el procesamiento de datos estructurales de resonancia magnética se recopiló utilizando FreeSurfer versión 5.3.070. Todas las sesiones de exploración completaron una revisión radiológica mediante la cual se identificaron exploraciones con resultados incidentales. Se eliminaron los participantes que no pudieron pasar la inspección visual de las imágenes T1 y el control de calidad de FreeSurfer [55] (imgincl_t1w_include = = 1). Según el Atlas de Desikan-Killiany, el análisis actual utilizó datos de SA y CT posprocesados ​​que se asignaron a 34 parcelaciones corticales por hemisferio (68 regiones del cerebro en total) [56].

La Lista de verificación de conducta infantil (CBCL), recopilada por el cuidador o los padres del niño, se utiliza generalmente para medir los problemas emocionales y de conducta de los niños. Las puntuaciones resultantes utilizadas en ABCD incluyen ocho puntuaciones de escala de síndrome (ansioso/deprimido, retraído/deprimido, quejas somáticas, problemas sociales, problemas de pensamiento, problemas de atención, conducta que rompe las reglas, conducta agresiva), tres puntuaciones resumidas (problemas de internalización, problemas de externalización). y problemas totales), seis puntuaciones de escala orientadas al DSM (problemas depresivos, problemas de ansiedad, problemas somáticos, problemas de déficit de atención/hiperactividad, problemas de oposición desafiante y problemas de conducta) y tres puntuaciones de escala de 2007 (tempo cognitivo lento, obsesivo-compulsivo). problemas y problemas de estrés). En los análisis actuales, utilizamos puntuaciones brutas de 16 escalas CBCL desde el inicio (N = 11.878), que incluyen ansiedad/depresión, retraimiento/depresión, quejas somáticas, problemas sociales, problemas de atención, conducta que rompe las reglas, conducta agresiva, problemas depresivos, problemas de ansiedad, problemas somáticos, problemas de déficit de atención/hiperactividad, problemas de oposición desafiante, problemas de conducta, ritmo cognitivo lento, problemas obsesivo-compulsivos y problemas de estrés.

Empleamos modelos lineales mixtos (LMM) con MATLAB (R2018b) para estimar la diferencia en CT y SA entre cada uno de los tres grupos de transdiagnóstico (externalizado, internalizado y comórbido) con el grupo de niños sanos. Nuestro LMM incluyó efectos aleatorios para familias anidadas dentro del sitio de adquisición. Al mismo tiempo, incluyó covariables de efectos fijos para sexo, edad, raza/etnia (blanco, hispano, negro, asiático, otros/mixto), estado puberal, estado civil de los padres, volumen intracraneal total, educación de los padres y cuerpo máximo. índice (IMC). No ajustamos las métricas globales (CT media o SA total) en los análisis, ya que podrían atenuar u oscurecer los efectos y contribuciones específicos de la estructura cerebral regional. Todos los análisis fueron de tasa de descubrimiento falso (FDR, q = 0,05) corregida para comparaciones múltiples. También implementamos un análisis de varianza (ANOVA) para examinar la diferencia en CT y SA entre trastornos externalizantes, internalizantes, comorbilidad y preadolescentes sanos después de hacer una regresión de las mismas covariables utilizando LMM. También se realizó la prueba de Tukey entre cuatro grupos en un análisis post hoc.

Se modelaron un factor de psicopatología general (factor p) y tres subfactores, trastorno externalizado (Ext), trastorno internalizado (Int) y trastorno del pensamiento (Tho) utilizando el K-SADS-5 calificado por los padres [57, 58]. . Basado en una observación previa del estudio ABCD [35], que emplea un modelo jerárquico de externalización (TDAH, ODD, CD), internalización (MDD, GAD, PTSD, PD, SEP, SAD), pensamiento (alucinaciones, delirios, TOC, BP), derivamos el factor p mediante análisis factorial confirmatorio (R v4.0, función cfa del paquete lavaan). Este análisis se basó en toda la muestra (N = 11.878). También realizamos análisis de asociación entre las puntuaciones totales de CBCL y las variables morfométricas SA extraídas de las regiones afectadas en el grupo de comorbilidades en comparación con sujetos sanos. Para las correlaciones de síntomas del CBCL, se incluyeron todos los niños con puntuaciones de síntomas (N = 7570) independientemente de las clasificaciones diagnósticas, después de eliminar las mismas covariables usando LMM.

Antes de GWAS, realizamos inferencia de ascendencia genética, imputación de genotipo y un estricto control de calidad de los datos de genotipo y filtramos 4468 preadolescentes genéticamente no relacionados con ascendencia europea que pasaron el control de calidad de la imagen estructural (consulte el archivo adicional 1 y el archivo adicional 2: Tablas S3-S6 para obtener más detalles). ). Para controlar los efectos de confusión introducidos por la estratificación de la población, realizamos un análisis de componentes principales (PCA) en el genotipo y calculamos los 10 principales componentes genéticos principales (Pcs) como covariables en GWAS. Identificamos en total 15 regiones con CT significativamente alterada en una familia de diagnóstico único (internalizada: 10, externalizada: 5) y 29 regiones con SA significativamente alterada en una familia de diagnóstico de comorbilidad. Para explorar los fundamentos genéticos de estas regiones anormales de CT y SA, respectivamente, realizamos GWAS en CT (15 regiones) y SA (29 regiones) utilizando plink V2.0 [59]. Se incluyeron como covariables la edad, el sexo, el CT medio (para CT regional) o el SA total (para SA regional), las 10 PC genéticas principales y los sitios de estudio.

Los loci de riesgo genómico se definieron utilizando la plataforma en línea FUMA [60] (versión 1.3.6a). Los polimorfismos de un solo nucleótido significativos independientes (IndSigSNP) se definieron como variantes con un valor de p <5 × 10-8 e independientes de otros polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) significativos en r2 <0,6. Los SNP principales también se identificaron como independientes entre sí (r2 <0,1). Luego se construyeron bloques LD para IndSigSNP etiquetando todos los SNP con MAF ≥ 0,0005 y en LD (r2 ≥ 0,6) con al menos uno de los IndSigSNP. La población del panel de referencia fue la europea de la Fase 3 del Proyecto 1000 Genomas.

Por un lado, los SNP se asignaron a genes mediante una combinación de loci de rasgos cuantitativos de expresión posicionales (eQTL) y mapeos de interacción de cromatina tridimensionales (3D). Específicamente, el mapeo posicional consistía en mapear SNP en lugares en función de sus posiciones físicas. En el mapeo de eQTL, los SNP se asignaron a genes candidatos de acuerdo con criterios de significancia (p <0,05). Asociaciones de eQTL de Genotype-Tissue Expression (GTEx) [61] v8, el UK Brain Expression Consortium [62] (http://www.braineac .org/), el Common Mind Consortium [63] y PsychENCODE [64] (http://resource.psychencode.org). Incluimos la región del complejo mayor de histocompatibilidad en nuestros análisis FUMA debido a los vínculos entre el cerebro, los trastornos psiquiátricos y el sistema inmunológico [65, 66]. Otros parámetros coincidieron con Makowski et al. [67]. Por otro lado, para combinar los efectos acumulativos de los SNP asignados a un gen, se llevó a cabo un análisis basado en genes utilizando MAGMA [68] implementado en FUMA. Los SNP se asignaron a genes dentro de 50 kb aguas arriba y aguas abajo del gen, un tamaño de ventana que se ha utilizado en GWAS corticales anteriores [69]. Luego, los valores de p basados ​​en genes se calcularon mediante las estadísticas resumidas de GWAS de los SNP mapeados, lo que indica la asociación entre el gen y el fenotipo de GWAS. Los genes asociados significativamente con cada ROI con efecto diagnóstico sobre SA y CT se determinaron mediante corrección de Bonferroni (q = 0,05).

Para identificar aún más los procesos biológicos subyacentes a SA y CT regionales, realizamos análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes en SA y CT regionales basados ​​en los conjuntos de genes de los catálogos KEGG, GO y GWAS. Todos los genes se establecieron como genes de fondo. La corrección de Bonferroni para todos los análisis se aplicó mediante FUMA. Otros parámetros en estos análisis se establecieron como predeterminados.

Para probar si las variantes de riesgo genético para SA y CT regionales convergen en un tipo de célula específico, realizamos un análisis de especificidad del tipo de célula [70] utilizando 7 conjuntos de datos de secuenciación de ARN unicelular de tejido cerebral humano (archivo adicional 2: Tabla S7) y pre- Resultados MAGMA calculados, que construyen las relaciones entre la expresión genética específica del tipo de célula y las asociaciones rasgo-gen. Utilizamos la corrección de Bonferroni (q = 0,05) para pruebas múltiples por conjunto de datos para identificar tipos de células significativamente asociados.

Consideramos cuatro grupos: trastornos de externalización (N total = 883, incluido el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (N = 624), trastorno de oposición desafiante (N = 369) y trastorno de conducta (N = 61)), trastornos de internalización (N total = 1961, incluyendo distimia (N = 3), trastorno depresivo mayor (N = 59), trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo (N = 4), agorafobia (N = 10), trastorno de pánico (N = 7), fobia específica (N = 1379), trastorno de ansiedad por separación (N = 310), trastorno de ansiedad social (N = 172), trastorno de ansiedad generalizada (N = 84), trastorno de estrés postraumático (N = 24)), trastornos comórbidos de internalización y externalización (N = 1054) y grupos de control sanos (N = 3672). Los datos demográficos de la muestra ABCD se enumeran en el archivo adicional 2: Tablas S1 y S2. Los diagnósticos psiquiátricos de por vida se determinaron utilizando KSADS basado en el DSM-5. Para mantener nuestro grupo de control saludable libre de trastornos superpuestos, los sujetos con cualquier trastorno especificado o no especificado registrado (trastornos alimentarios, trastornos por consumo de alcohol, trastornos relacionados con sustancias, problemas de sueño, ideación o conducta suicida e ideación o conducta homicida) fueron excluidos de este estudio. grupo. Sobre esta base se excluyeron un total de 1.392 sujetos.

Los niños con comorbilidad tuvieron una reducción pronunciada de la SA en todo el cerebro en comparación con los controles, mientras que los grupos de diagnóstico único tuvieron solo unas pocas regiones con diferencias significativas en comparación con los controles (Fig. 2). En particular, 29 de 68 regiones corticales demostraron una SA significativamente más baja en niños comórbidos, incluido el precúneo izquierdo (t = − 4,23, p = 2,4 × 10−5), la circunvolución temporal media derecha (t = − 3,45, p = 5,6 × 10−4), supramarginal izquierda (t = − 3,16, p = 1,6 × 10−3) y áreas prefrontales (pars orbitalis izquierda (t = − 2,96, p = 3,1 × 10−3), pars orbitalis derecha (t = − 3,15, p = 1,6 × 10−3)), y regiones motoras sensoriales (circunvolución poscentral derecha (t = − 3,07, p = 2,1 × 10−3), circunvolución precentral izquierda (t = − 2,82, p = 4,8 × 10− 3)); todos los valores de p pasaron la corrección FDR (FDR q = 0,05) (consulte el archivo adicional 2: Tabla S8). Cuando se compararon niños con trastornos de externalización con niños sanos, solo 2 regiones temporales (circunvolución temporal inferior derecha (t = − 3,88, p = 1,1 × 10−4) y circunvolución temporal superior izquierda (t = − 3,21, p = 1,4 × 10 −3)) demostró una reducción significativa de la SA, mientras que no se notó ninguna reducción de la SA en el grupo de trastorno de internalización (Figs. 2 y 3). Las dos regiones temporales con SA reducida en el grupo de trastorno de externalización también mostraron una reducción de SA en el grupo de comorbilidad.

Regiones del cerebro con alteraciones morfológicas significativas en comparación con los controles sanos en el grupo de trastornos externalizantes, el grupo de trastornos internalizantes y el grupo de comorbilidad. Las regiones del cerebro con diferencias morfológicas significativas en comparación con los controles sanos en el grupo de trastornos de externalización (A, B), el grupo de trastornos de internalización (C, D) y la comorbilidad (E, F) en términos de área de superficie cortical (A, C, E ) y espesor cortical (B, D, F). Las barras de colores de A a F representan el valor t del coeficiente de regresión de la variable de grupo del modelo lineal mixto (LMM). Las regiones con * representan p < 0,05, FDR corregido (FDR q = 0,05). El número de regiones del cerebro con alteraciones significativas para cada uno de los tres grupos de transdiagnóstico (grupos de externalización, internalización y comorbilidad) se muestra para el área de superficie cortical (G) y el grosor cortical (H). Abreviaturas: Int, trastornos internalizantes; Ext, trastornos externalizantes; Com, comorbilidad entre trastornos internalizantes y externalizantes; HC, control saludable

La comparación del área de superficie cortical (SA) media en controles sanos, grupos de internalización, externalización y comorbilidad. La media de SA de controles, internalización, externalización y grupos de comorbilidad para regiones con alteraciones significativas de SA en el grupo de comorbilidad (en comparación con los controles). Solo se mostraron las seis regiones principales con alteraciones significativas de la SA en el grupo de comorbilidad. Se pueden encontrar estadísticas de más regiones del cerebro en el archivo adicional 2: Tabla S8. El eje y representa la media SA. Todos los valores de p pasaron la corrección FDR (FDR q = 0,05)

El análisis ómnibus ANOVA que contrasta los 4 grupos (internalización, externalización, trastorno de comorbilidad y grupos de control sanos) reveló cambios significativos de acuerdo con los resultados de casos y controles anteriores (archivo adicional 2: Tabla S9). Un contraste post hoc reveló una reducción de la SA que afectaba al precúneo izquierdo y la pars triangularis derecha en el grupo de comorbilidad en comparación con los trastornos de internalización y el grupo de control, mientras que esto no alcanzó significación en comparación con el grupo de trastorno de externalización. En conjunto, estas observaciones indican que las diferencias de SA en comorbilidad incluyen aquellos cambios que se observan en los trastornos de externalización, en una magnitud algo mayor; además, las diferencias de SA en el grupo de comorbilidades son más extensas que las desviaciones mínimas e insignificantes observadas en los trastornos de internalización. Esto también se refleja en la Fig. 3, en la que el grupo de comorbilidad es más "similar" al grupo de trastorno de externalización que al grupo de trastorno de internalización.

Los niños con trastornos de internalización o externalización tuvieron alteraciones significativas en la TC en comparación con los niños sanos (trastornos de externalización: 5 regiones, trastornos de internalización: 10 regiones, ver Figs. 2 y 4). El grupo con comorbilidad no tuvo diferencias significativas en la TC en ninguna de las 68 regiones del cerebro en comparación con los niños sanos. Para los trastornos de externalización familiares, auditivos (circunvolución temporal transversa izquierda (t = 3,30, p = 9,9 × 10−4) y circunvolución temporal superior izquierda (t = 3,11, p = 1,9 × 10−3)), sensitivo-motor (poscentral izquierda circunvolución (t = 3,11, p = 1,9 × 10−3)), visual (lingual derecha (t = 2,89, p = 3,8 × 10−3)) y corteza prefrontal (pars orbitalis izquierda (t = 2,87, p = 4,1 × 10−3)) mostraron diferencias significativas en la TC. Para los trastornos de internalización, sensoriomotor (circunvolución precentral izquierda (t = 4,05, p = 5,1 × 10−5), circunvolución precentral derecha (t = 3,29, p = 1,0 × 10−3) y lóbulo paracentral izquierdo (t = 2,93, p = 3,4 × 10−3)), temporal (circunvolución temporal inferior derecha (t = 3,44, p = 5,9 × 10−4) y orillas derechas del surco temporal superior (t = 2,84, p = 4,5 × 10−3)) y cortezas frontoparietales (pars opercularis izquierda (t = 3,18, p = 1,4 × 10−3), circunvolución frontal media caudal izquierda (t = 2,88, p = 4,0 × 10−3), circunvolución parietal inferior derecha (t = 2,89, p = 4,0 × 10−3) y la circunvolución frontal superior izquierda (t = 2,74, p = 6,1 × 10−3)) mostraron diferencias significativas (archivo adicional 2: Tabla S10).

Comparación del espesor cortical regional (CT) en controles, grupos de internalización, externalización y comorbilidad. La CT media de los grupos de control, externalización y comorbilidad para regiones con alteraciones significativas de la CT en el grupo de externalización (en comparación con los controles) (A, C, E). El CT medio de los grupos de control, internalización y comorbilidad para las regiones con alteraciones significativas del CT en el grupo de internalización (en comparación con los controles) (B, D, F). Solo se mostraron las 3 regiones más significativas para cada trastorno, y el resto de las regiones del cerebro se muestran en el archivo adicional 2: Tabla S10. El eje y representa la CT media. Todos los valores de p pasaron la corrección FDR (FDR q = 0,05)

El ANOVA que contrastó los 4 grupos (internalizado, externalizado, trastornos de comorbilidad y grupo de control) reveló diferencias significativas en la circunvolución precentral bilateral, la pars opercularis izquierda, la corteza temporal (circunvolución temporal inferior derecha y margen derecho del surco temporal superior) y la corteza inferior derecha. circunvolución parietal (archivo adicional 2: Tabla S11). Un contraste post hoc reveló una TC más alta en los lóbulos paracentrales bilaterales en niños con trastornos de externalización, en comparación con los grupos sanos y con comorbilidades. Los niños con trastornos de internalización tuvieron una CT más alta en el lóbulo paracentral izquierdo y la circunvolución precentral bilateral en comparación con los otros 2 grupos. En conjunto, estas observaciones indican que las diferencias de CT en los trastornos internalizantes y externalizantes son extensas y están distribuidas de manera diversa, pero en presencia de comorbilidad, estas diferencias no coexisten. En cambio, disminuyen en magnitud, lo que lleva a un patrón que es indistinguible de los controles sanos. Finalmente, el análisis ANOVA revela cambios menos significativos al comparar el grupo de comorbilidad con el grupo de trastorno de externalización que con el grupo de trastorno de internalización, lo que sugiere que el grupo de comorbilidad es más similar al grupo de trastorno de externalización (archivo adicional 2: Tabla S11).

Encontramos que las alteraciones del área de superficie para el grupo externalizado y comórbido (internalizado y externalizado) pueden reflejar un efecto aditivo. En otras palabras, las diferencias de SA en el estado comórbido parecen ser parcialmente un agregado de las diferencias individuales que ocurren en los trastornos internalizantes y externalizantes. Por el contrario, el CT en el grupo de comorbilidad no satisface las expectativas bajo un modelo aditivo, ya que el grupo de internalización/externalización tuvo diferencias significativas en el CT (en comparación con los controles), pero el grupo de comorbilidad no tuvo cambios de CT más pronunciados, como se esperaría. esperar bajo el modelo aditivo; en cambio, los sujetos con comorbilidad no difirieron de los controles sanos en su TC.

También exploramos si los patrones observados de alteraciones de SA/CT por comorbilidad y diagnóstico familiar único siguen siendo válidos si incluimos el grupo más pequeño con "trastornos del pensamiento", un grupo que no se consideró en el análisis original debido al pequeño tamaño de la muestra. Con este grupo incluido, todavía observamos un patrón similar de alteraciones de SA/CT (es decir, un mayor número de cambios regionales en el grupo de comorbilidad que las familias de diagnóstico único para SA y un patrón invertido para CT) (consulte el archivo adicional 2: Tabla S12 ).

Finalmente exploramos si los patrones observados de alteraciones de SA/CT por comorbilidad y familia diagnóstica única simplemente reflejan la “carga” total de los diagnósticos psiquiátricos (es decir, comorbilidad dentro de familias diagnósticas) o una combinación específica de trastornos internalizantes y externalizantes, examinando si hay ¿Hay alguna diferencia en CT/SA entre niños diagnosticados con diferente número de trastornos intrafamiliares? Específicamente, comparamos niños diagnosticados con 1, 2, 3 y> 3 trastornos de internalización (o trastornos de externalización) y no encontramos ninguna diferencia (ver archivo adicional 1). Según estos resultados, las alteraciones de SA/CT no fueron impulsadas por la comorbilidad dentro de una sola familia de diagnóstico, sino más bien por la comorbilidad entre familias de diagnóstico.

Encontramos que el factor p, que refleja una susceptibilidad general a cualquier trastorno mental [57, 71, 72], fue significativamente mayor en niños con una reducción notable en la SA (independientemente del estado diagnóstico) en las mismas regiones corticales que fueron prominentemente afectado en el grupo de comorbilidad (precuneus bilateral, giro temporal superior e inferior, y giro frontal superior izquierdo; todos p <0,05, FDR corregido (FDR q = 0,05), ver Fig. 5A). Sin embargo, el factor p no se correlacionó con el espesor cortical (Fig. 5B).

Correlación entre el 'factor p' que refleja una susceptibilidad general a cualquier trastorno mental y SA y CT. Correlación entre el 'factor p' y SA en regiones específicas de comorbilidad (A) y correlación entre el factor p y CT en regiones específicas de externalización y regiones específicas de internalización (B). La barra de color representa el valor t del coeficiente de regresión de la variable de grupo del modelo lineal mixto (LMM). Los asteriscos (*) indican p < 0,05, corrección FDR (FDR q = 0,05)

Los niños con SA más baja en las regiones corticales con un efecto de comorbilidad pronunciado también tuvieron puntuaciones más altas en el CBCL de problemas de externalización (incluidas puntuaciones de conducta de infracción de reglas, puntuaciones de conducta agresiva, puntuaciones de problemas de oposición desafiante y puntuaciones de problemas de conducta) y puntuaciones de problemas de internalización (incluidos los de retraimiento/ puntuaciones de depresión y puntuaciones de problemas depresivos) con p < 0,05, FDR corregido (FDR q = 0,05) (ver Fig. 6). En particular, la SA de las regiones prefrontal y temporal se relacionó con puntuaciones de problemas tanto de externalización como de internalización.

Asociaciones entre la puntuación CBCL y la superficie de regiones con alteraciones significativas en los grupos de pacientes. La barra de color representa el valor t del coeficiente de regresión de LMM. Los asteriscos (*) indican p < 0,05, corrección FDR (FDR q = 0,05). Abreviaturas: AnxDep, ansioso/deprimido; WithDep, retraído/deprimido; Quejas somáticas, somáticas; Problemas sociales, sociales; Atención, problemas de atención; Infracción de reglas, comportamiento que infringe las reglas; Comportamiento agresivo y agresivo; Depresión, problemas depresivos; Anx, trastornos de ansiedad; Somaticpro, problemas somáticos; TDAH, problemas de déficit de atención/hiperactividad; Problemas opuestos, oposicionistas desafiantes; Conducta, problemas de conducta; SCT: ritmo cognitivo lento; TOC, problemas obsesivo-compulsivos; Estrés, problemas de estrés; inftemrh, giro temporal inferior derecho; suptemrh, giro temporal superior derecho; inpalh, circunvolución parietal inferior izquierda; miteplh, circunvolución temporal media izquierda; pacenlh, lóbulo paracentral izquierdo; parsorblh, pars orbitalis izquierda; parstrlh, pars triangularis izquierda; postcenlh, giro postcentral izquierdo; precenllh, giro precentral izquierdo; precunlh, precuneus izquierdo; rosmifrolh, circunvolución frontal media rostral izquierda; supfrolh, circunvolución frontal superior izquierda; suptemlh, giro temporal superior izquierdo; supmarlh, supramarginal izquierdo; tempolh, polo temporal izquierdo; insulalh, ínsula izquierda; cauantcirh, cingulado anterior caudal derecho; fusiforh, fusiforme derecho; infparh, circunvolución parietal inferior derecha; meorfrorh, circunvolución orbito frontal medial derecha; midtemrh, circunvolución temporal media derecha; paracenrh, lóbulo paracentral derecho; parorbrh, pars orbitalis derecha; parstrh, pars triangularis derecha; postcenrh, giro poscentral derecho; precunrh, precuneus derecho; suprarh, circunvolución frontal superior derecha; supramrh, supramarginal derecho; insularh, ínsula derecha

Los niños con CT más alto en las regiones corticales afectadas por trastornos de externalización en lugar de trastornos de internalización tuvieron puntuaciones de problemas de externalización CBCL más altas (incluidas puntuaciones de atención, puntuaciones de comportamiento agresivo, puntuaciones de problemas de oposición desafiante y puntuaciones de problemas de conducta) con p <0,05, corregido por FDR (FDR q = 0,05) (ver Fig. 7). En particular, la TC de la corteza temporal se relacionó con las puntuaciones de los problemas de externalización.

Asociaciones entre la puntuación CBCL y el grosor cortical de regiones con alteraciones significativas en grupos de pacientes. La barra de color representa el valor t del coeficiente de regresión de LMM. Los asteriscos (*) indican p < 0,05, corrección FDR (FDR q = 0,05). Abreviaturas: AnxDep, ansioso/deprimido; WithDep, retraído/deprimido; Quejas somáticas, somáticas; Problemas sociales, sociales; Atención, problemas de atención; Infracción de reglas, comportamiento que infringe las reglas; Comportamiento agresivo y agresivo; Depresión, problemas depresivos; Anx, trastornos de ansiedad; Somaticpro, problemas somáticos; TDAH, problemas de déficit de atención/hiperactividad; Problemas opuestos, oposicionistas desafiantes; Conducta, problemas de conducta; SCT: ritmo cognitivo lento; TOC, problemas obsesivo-compulsivos; Estrés, problemas de estrés; parorblh, pars orbitalis izquierda; postcentlh, giro postcentral izquierdo; supetemlh, giro temporal superior izquierdo; lingualrh, lingual derecho; caumifrolh, circunvolución frontal media caudal izquierda; fusformlh, fusiforme izquierdo; paracenlh, lóbulo paracentral izquierdo; parsoperlh, pars opercularis izquierda; precentlh, precentral izquierda; superfrolh, circunvolución frontal superior izquierda; BSTSrh, margen derecha del surco temporal superior; infeparh, circunvolución parietal inferior derecha; inftemrh, giro temporal inferior derecho; precenrh, giro precentral derecho

Para comprender los fundamentos genéticos de la diferencia entre las alteraciones de SA y CT en familias de diagnóstico único (trastornos de internalización o externalización) y el grupo de comorbilidad, realizamos GWAS, análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes y análisis de especificidad del tipo de célula. Primero realizamos GWAS para las 29 ROI con diferencias significativas de SA y 15 ROI con diferencias significativas de CT en los grupos de pacientes, utilizando 4468 individuos no relacionados con ascendencia europea. Bajo el umbral clásico de todo el genoma de p <5 × 10-8, identificamos 76 SNP significativos de todo el genoma (después de agruparlos) en 6 regiones para CT y 139 SNP significativos de todo el genoma (después de agruparlos) en 6 regiones de SA ( consulte el archivo adicional 2: Tablas S13-S14). Después de corregir las comparaciones múltiples para las 44 regiones, 24 SNP para CT y 80 SNP sobrevivieron al ajuste de Bonferroni (p <1,1 × 10 −9 = 5 × 10 −8/44, 44 es el número de todas las regiones). A continuación, FUMA mapeó los SNP a genes con una combinación de mapeos de interacción de cromatina posicional, eQTL y 3D. La asociación basada en genes MAGMA también identificó varios genes significativamente asociados en FUMA. Luego, realizamos análisis de enriquecimiento utilizando todos los genes anteriores (archivo adicional 2: Tabla S15-16).

Las principales vías biológicas que se relacionan con SA difieren de las relacionadas con CT. Los genes relacionados con SA están enriquecidos principalmente en microsomía craneofacial (p = 1,72 × 10−7) y atrofia sistémica múltiple (p = 3,72 × 10−5), mientras que los genes relacionados con CT están relacionados con la amiloidosis de cadena ligera (AL) de inmunoglobulina (p = 2,02 × 10−5) (archivo adicional 2: tablas S17-S18). Makowski et al. [67] también han encontrado que los genes del área cortical regional están significativamente enriquecidos en la atrofia multisistémica. Además, en el análisis de enriquecimiento del conjunto de genes, las alteraciones de CT distribuidas se asociaron con genes comunes que están relacionados con procesos biológicos relacionados con el sistema inmunológico (archivo adicional 2: Tabla S19). Por ejemplo, el gen AHR estaba vinculado a la TC de la circunvolución poscentral izquierda y la circunvolución precentral izquierda; el gen TRPM8 se vinculó a la TC de las orillas derechas del surco temporal superior y la circunvolución precentral izquierda; el gen SKAP2 estaba vinculado a la TC de la circunvolución precentral bilateral. AHR es un regulador fisiológico de la mielinización y los procesos inflamatorios en el sistema nervioso central en desarrollo [73], implicado en trastornos psiquiátricos como el trastorno depresivo mayor [74]. El canal TRPM8 aumenta la activación y proliferación de las células T, que se ha demostrado que están implicadas en las neuronas sensoriales de la mucosa en la regulación de las respuestas inflamatorias innatas [75]. SKAP2 es un nuevo regulador de la migración y la formación de la vaina de mielina [76]. Para validar nuestros resultados en conjuntos de datos con tamaños de muestra más grandes, también utilizamos los resultados resumidos de GWAS de un GWAS anterior [36] de 3144 fenotipos de imágenes cerebrales funcionales y estructurales del Biobanco del Reino Unido. Este GWAS utilizó 8428 sujetos en el conjunto de datos de descubrimiento y 3456 sujetos en el conjunto de datos de replicación, la mayoría de los cuales eran de ascendencia europea. También buscamos las vías asociadas con las mismas regiones de CT y SA en el Biobanco del Reino Unido mediante un análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (consulte el archivo adicional 1 y el archivo adicional 2: Tablas S20-S23).

Finalmente, el análisis de especificidad del tipo celular para los genes asociados con alteraciones de SA o CT (archivo adicional 2: Tablas S24-S25) descubrió más diferencias. Las vías genéticas relacionadas con SA se relacionan específicamente con las neuronas inhibidoras, mientras que los tipos de células relacionadas con CT incluyen astrocitos y oligodendrocitos. Para SA, los genes relacionados con las regiones más afectadas en el grupo comórbido (circunvolución poscentral izquierda (p = 1,5 × 10-5) y circunvolución fusiforme derecha (p = 6,4 × 10-4)) tuvieron asociaciones significativas con In1c (neuronas inhibidoras). Para la TC, dos regiones específicas de internalización (circunvolución fusiforme izquierda (p = 8,2 × 10−4) y orillas derechas del surco temporal superior (p = 5,0 × 10−3)) mostraron asociaciones significativas con los astrocitos. Además, una región específica de internalización (circunvolución frontal media caudal izquierda (p = 5,1 × 10-4)) mostró asociaciones significativas con las células progenitoras de oligodendrocitos (OPC).

En una gran muestra preadolescente de 11.878 niños, estudiamos las bases estructurales de la expresión comórbida de trastornos internalizantes y externalizantes y reportamos dos hallazgos principales. En primer lugar, los niños con comorbilidad muestran una desviación más pronunciada de los niños sanos en la SA cortical a lo largo de la corteza frontotemporal. Esta reducción es mucho más pronunciada que la que se observa en niños con trastorno de externalización, quienes a su vez muestran una reducción mayor que aquellos con trastornos de internalización. La magnitud de la reducción de SA también sigue la gravedad del factor "p". El efecto de la comorbilidad en la estructura cerebral se relaciona con la comorbilidad entre familias de diagnóstico, pero no dentro de ellas. Esto también indica que dentro de las familias diagnósticas, los orígenes de desarrollo comunes son muy probables y las diferencias en diagnósticos específicos no se traducen en diferencias estructurales. En segundo lugar, los niños con comorbilidad muestran una TC casi normal. Esto contrasta con las diferencias aberrantes en la TC observadas en niños con trastornos de internalización, que muestran alteraciones más pronunciadas en comparación con aquellos con trastornos de externalización. Curiosamente, las diferencias en CT no se relacionaron con el factor "p" que refleja psicopatología comórbida. Por lo tanto, se observó un gradiente interesante tanto en CT como en SA: el grado de diferencias en los trastornos externalizantes fue más cercano en magnitud a la comorbilidad que en los trastornos internalizantes tanto para SA como para CT. Esto también está respaldado por los hallazgos de que un mayor porcentaje de niños externalizados se convirtieron en comorbilidades después de 2 años en comparación con los niños internalizados (archivo adicional 2: Tabla S26). En conjunto, nuestros hallazgos indican un papel específico para la maduración de SA en el desarrollo de trastornos comórbidos, mientras que las vías mecanísticas que subyacen a las familias de diagnóstico individuales probablemente operan a través de distintas aberraciones en la TC.

Las diferencias corticales de SA se correlacionaron significativamente con el factor p, que refleja una susceptibilidad general a varios trastornos mentales [57, 71, 72] (ver Fig. 5A). Esto es consistente con estudios previos sobre la cohorte ABCD [21]. Además, en todas las regiones frontotemporales afectadas en el grupo de comorbilidad, SA se relacionó significativamente con las puntuaciones de los problemas de internalización y externalización (Fig. 6). Esto nuevamente reforzó la sugerencia de que SA, más que CT, es la base del surgimiento de un patrón de trastorno comórbido, y esto puede estar relacionado con la naturaleza continua de la relación entre SA y psicopatología en este grupo de edad.

Los distintos patrones de alteraciones estructurales en SA y CT están en línea con el hecho de que estas dos medidas morfológicas son genéticamente independientes [24, 26, 77]. Utilizando el análisis de especificidad del tipo celular de genes asociados con alteraciones regionales de SA y CT (archivo adicional 2: Tablas S24-S25), analizamos esto más a fondo. Para la circunvolución frontal media rostral izquierda, una región con SA reducida en el grupo comórbido, observamos asociaciones significativas especialmente con In1c (neuronas inhibidoras). Para la TC, dos regiones específicas de internalización (circunvolución fusiforme izquierda y orillas derechas del surco temporal superior) mostraron asociaciones significativas con los astrocitos y una región específica de internalización (circunvolución frontal media caudal izquierda) mostró asociaciones significativas con OPC. Los astrocitos y oligodendrocitos son las principales células inmunes del cerebro [21, 53, 54], implicadas en diversos trastornos psiquiátricos en la adolescencia [78, 79]. En conjunto, una vulnerabilidad generalizada que afecta las sinapsis y, por tanto, la superficie cortical, puede ser la base de los trastornos mentales preadolescentes. En niños con mayor vulnerabilidad, la reducción de la SA es más pronunciada y se expresan estados diagnósticos comórbidos. Una vía independiente mediada por el sistema inmunológico también opera en niños con psicopatología, aunque no contribuye directamente a la comorbilidad.

Observamos que las regiones con alteraciones significativas de la TC tienen asociaciones genéticas comunes que están asociadas con procesos biológicos relacionados con el sistema inmunológico (archivo adicional 2: Tabla S19), lo que respalda un posible papel del sistema neuroinmune en las alteraciones de la TC subyacentes a la psicopatología. El análisis del tipo de célula de la TC regional también revela dos tipos principales de células inmunitarias del cerebro, es decir, oligodendrocitos y astrocitos. Se ha demostrado que las disfunciones de los astrocitos/microglía y los oligodendrocitos afectan la TC de manera opuesta en los trastornos del desarrollo neurológico. Es decir, los oligodendrocitos deteriorados conducen a una mielinización insuficiente que da como resultado un límite gris-blanco mal definido [43] y, por lo tanto, una materia gris más espesa [44] durante el desarrollo, mientras que la sobreactivación de los astrocitos/microglía [51] se acompaña de más citocinas proinflamatorias en niños [80, 81] puede provocar una reducción de la densidad neuronal/sináptica [79]. Por lo tanto, postulamos que los dos procesos inmunomodulados "opuestos" anteriores pueden causar la observación de que se produjeron alteraciones significativas en la TC en un solo trastorno, pero no en el grupo de comorbilidad.

Especulamos que el nivel de estrés y los marcadores proinflamatorios que lo acompañan aumentan de manera lineal desde controles sanos hasta familias de diagnóstico único y grupos de comorbilidad (archivo adicional 2: Tabla S27); Esta conjetura necesita confirmación empírica (ver archivo adicional 1 para más detalles). Una interpretación que podemos hacer a partir de los datos actuales es que el desarrollo de SA y CT se ve afectado de manera diferencial en presencia de comorbilidad. En un sentido amplio, si asumimos que un mecanismo neurobiológico distribuido continuamente subyace a los trastornos de internalización y externalización, entonces ese riesgo probablemente se refleje en el desarrollo de SA, siendo los individuos más afectados (comórbidos) los que muestran la reducción de SA y el trastorno de internalización más graves. siendo los menos afectados. De manera similar, si interpretamos los cambios en el CT para reflejar resiliencia en respuesta a esta dimensión continua subyacente de riesgo, entonces un CT más alto puede conferir un mayor grado de resiliencia, donde el más resiliente muestra un fenotipo internalizante y el menos resiliente desarrolla una comorbilidad notable. Los vínculos relacionados con el sistema inmunológico con CT, en lugar de SA, brindan apoyo indirecto para este modelo de adaptación relacionado con el riesgo de desarrollo inmunológico. Advertimos a los lectores que esta es una de las muchas inferencias posibles a partir de datos observacionales, y que para avanzar se necesitarán más estudios empíricos, incluidos modelos animales de comorbilidad.

Nuestro estudio tiene varias fortalezas y limitaciones. Examinamos la comorbilidad en una de las cohortes de neuroimagen del desarrollo más grandes estudiadas hasta la fecha; Utilizamos análisis multinivel que vinculan variantes genéticas, tipos de células y distintas variables morfométricas. Sin embargo, carecíamos de medidas directas de mielinización o actividad microglial para inferir con más detalle los procesos mecanicistas en las alteraciones de la TC. También carecíamos de datos suficientes para resolver la relación temporal entre las métricas basadas en el cerebro y los comportamientos de interés. Se necesitan pruebas y verificaciones más directas en análisis futuros. Como la base de datos ABCD tiene algunos problemas recientemente reconocidos con el diagnóstico de ciertos trastornos, particularmente TDAH y TDM, eliminamos a los niños con TDAH y TDM y realizamos el mismo análisis, es decir, estimamos la diferencia en el grosor cortical (CT) y el área de superficie ( SA) entre cada uno de los tres grupos de transdiagnóstico (externalizado, internalizado y comórbido) y el grupo de niños sanos. Aún observamos un patrón similar de cambios en CT/SA, es decir, para SA, se afectaron más regiones cerebrales en el grupo de comorbilidad que en las familias de diagnóstico único, mientras que para CT, se afectaron más regiones en familias de diagnóstico único que en el grupo de comorbilidad (ver Archivo adicional 2: Tabla S28). Finalmente, el tamaño de la muestra (N = 4468) de GWAS es relativamente pequeño en comparación con el GWAS actual a gran escala (N > 10 k). Se necesitan conjuntos de datos más grandes con datos de neuroimagen de muestras de adolescentes para validar nuestros resultados.

Los niños con psicopatología comórbida tuvieron una SA más baja, mientras que los niños sin comorbilidad tuvieron una CT más alta en comparación con los niños sanos en este gran estudio transversal. Los patrones morfométricos en casos comórbidos corresponden más estrechamente a trastornos de externalización que de internalización, lo que sugiere que los problemas de externalización aumentan los riesgos secundarios de problemas de internalización, al menos en algunos pacientes, lo que resulta en comorbilidad. La comorbilidad de los problemas de salud mental en los niños puede estar relacionada con una vía de desarrollo específica que afecta las neuronas inhibidoras y las sinapsis; esta vía puede operar a través de una expansión superficial aberrante.

Los datos del estudio ABCD están disponibles previa solicitud (consulte https://abcdstudy.org/scientists/data-sharing/).

Tridimensional

Desarrollo cognitivo del cerebro adolescente

desorden hiperactivo y deficit de atencion

Comportamiento agresivo

Agorafobia

Análisis de variación

Desórdenes de ansiedad

Ansioso/deprimido

Problemas de atención

Índice máximo del cuerpo

Margen derecha del surco temporal superior

Cingulado anterior caudal derecho

Circunvolución frontal media caudal izquierda

Lista de verificación del comportamiento infantil

Desorden de conducta

Comorbilidad entre trastornos internalizantes y externalizantes.

Conduce problemas

Espesor cortical

Análisis de especificidad del tipo celular.

Alucinaciones

Problemas depresivos

Trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo

Quinto Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales

distimia

Loci de rasgos cuantitativos de expresión

Trastorno externalizado

Tasa de falso descubrimiento

fusiforme izquierdo

fusiforme derecho

Trastorno de ansiedad generalizada

Análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes.

Expresión de genotipo-tejido

Estudio de asociación de todo el genoma

Control saludable

Interleucina-1 beta

Interleucina-6

Polimorfismos independientes significativos de un solo nucleótido.

Circunvolución parietal inferior derecha

Circunvolución parietal inferior derecha

Circunvolución temporal inferior derecha

Circunvolución parietal inferior izquierda

ínsula izquierda

ínsula derecha

Trastorno internalizado

Horario infantil para trastornos afectivos y esquizofrenia

lingual derecho

Modelos lineales mixtos

Trastorno depresivo mayor

Circunvolución orbito frontal medial derecha

Circunvolución temporal media derecha

Circunvolución temporal media izquierda

Problemas obsesivo-compulsivos

Trastorno de oposición desafiante

Célula progenitora de oligodendrocitos

Problemas desafiantes de oposición

Lóbulo paracentral izquierdo

Trastorno de pánico

Lóbulo paracentral izquierdo

Lóbulo paracentral derecho

Pars orbital izquierdo

Pars orbital derecho

Pars opercular izquierdo

Pars orbital izquierdo

Parte triangular derecha

Parte triangular izquierda

Análisis de componentes principales

Componentes principales

factor psicopatología

Corteza prefrontal

Circunvolución poscentral izquierda

Circunvolución poscentral derecha

Circunvolución poscentral izquierda

Circunvolución precentral izquierda

Circunvolución precentral derecha

Precentral izquierda

Precúneo izquierdo

Precúneo derecho

Trastorno de estrés postraumático

Circunvolución frontal media rostral izquierda

Comportamiento que rompe las reglas

Superficie cortical

Ritmo cognitivo lento

Trastorno de ansiedad por separación

Polimorfismos de un sólo nucleótido

Desorden de ansiedad social

Problemas sociales

Quejas somáticas

Problemas somáticos

fobia específica

Problemas de estrés

Circunvolución frontal superior izquierda

Circunvolución temporal superior izquierda

Circunvolución frontal superior izquierda

Circunvolución frontal superior derecha

supramarginal izquierdo

supramarginal derecho

Circunvolución temporal superior izquierda

Circunvolución temporal superior derecha

polo temporal izquierdo

trastorno del pensamiento

Retraído/deprimido

Costello EJ, Mustillo S, Erkanli A, Keeler G, Angold A. Prevalencia y desarrollo de trastornos psiquiátricos en la infancia y la adolescencia. Psiquiatría Arch Gen. 2003;60(8):837–44.

Artículo PubMed Google Scholar

Paus T, Keshavan M, Giedd JN. ¿Por qué surgen muchos trastornos psiquiátricos durante la adolescencia? Nat Rev Neurosci. 2008;9(12):947–57.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Uhlhaas PJ, McGorry PD, Wood SJ. Hacia un paradigma para la salud mental juvenil. Psiquiatra JAMA. 2021;78(5):473–4.

Artículo de Google Scholar

Kotov R, Krueger RF, Watson D, Achenbach TM, Althoff RR, Bagby RM, et al. La Taxonomía Jerárquica de Psicopatología (HiTOP): una alternativa dimensional a las nosologías tradicionales. J Anormal Psicología. 2017;126(4):454.

Artículo PubMed Google Scholar

Melegari MG, Bruni O, Sacco R, Barni D, Sette S, Donfrancesco R. Comorbilidad del trastorno por déficit de atención con hiperactividad y trastorno de ansiedad generalizada en niños y adolescentes. Res. Psiquiatría. 2018;270:780–5.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Newcorn JH, Miller SR, Ivanova I, Schulz KP, Kalmar J, Marks DJ, et al. Resultado adolescente del TDAH: impacto de la conducta infantil y los trastornos de ansiedad. Espectro del SNC. 2004;9(9):668–78.

Artículo PubMed Google Scholar

Schatz DB, Rostain AL. TDAH con ansiedad comórbida: una revisión de la literatura actual. Trastorno de J Atten. 2006;10(2):141–9.

Artículo PubMed Google Scholar

Pijper J, De Wied M, Van Rijn S, Van Goozen S, Swaab H, Meeus W. Atención ejecutiva y respuestas relacionadas con la empatía en niños con trastorno de oposición desafiante o trastorno de conducta, con y sin trastorno de ansiedad comórbido. Psiquiatría infantil Hum Dev. 2018;49(6):956–65.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Boylan K, Vaillancourt T, Boyle M, Szatmari P. Comorbilidad de los trastornos de internalización en niños con trastorno de oposición desafiante. Psiquiatría Infantil y Adolescente Europea. 2007;16(8):484–94.

Artículo PubMed Google Scholar

Casey B, Oliveri ME, Insel T. Una perspectiva del desarrollo neurológico en el marco de los criterios del dominio de investigación (RDoC). Biopsiquiatría. 2014;76(5):350–3.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Angold A, Costello EJ, Erkanli A. Comorbilidad. J Psiquiatría Psicología Infantil. 1999;40(1):57–87.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Willner CJ, Gatzke-Kopp LM, Bray BC. La dinámica de la comorbilidad internalizada y externalizada a lo largo de los primeros años escolares. Desarrollador Psicopatológico. 2016;28(4pt1):1033–52.

Oostermeijer S, Whittle S, Suo C, Allen N, Simmons J, Vijayakumar N, et al. Trayectorias de los problemas de conducta de los adolescentes en relación con el desarrollo del grosor cortical: un estudio longitudinal de resonancia magnética. Psiquiatría transl. 2016;6(6):e841-e.

Consorcio I. Identificación de grupos de síntomas neuroconductuales basados ​​en mecanismos cerebrales compartidos. Comportamiento Nat Hum. 2019;3(12):1306–18.

Artículo de Google Scholar

Bos MG, Wierenga LM, Blankenstein NE, Schreuders E, Tamnes CK, Crone EA. Desarrollo estructural longitudinal del cerebro y comportamiento de externalización en la adolescencia. J Psiquiatría Psicología Infantil. 2018;59(10):1061–72.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Shaw P, Gilliam M, Liverpool M, Weddle C, Malek M, Sharp W, et al. Desarrollo cortical en niños con desarrollo típico con síntomas de hiperactividad e impulsividad: apoyo a una visión dimensional del trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Soy J Psiquiatría. 2011;168(2):143–51.

Artículo PubMed Google Scholar

Noctor SC, Flint AC, Weissman TA, Dammerman RS, Kriegstein AR. Las neuronas derivadas de células gliales radiales establecen unidades radiales en la neocorteza. Naturaleza. 2001;409(6821):714–20.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Axelrud LK, Simioni AR, Pine DS, Winkler AM, Pan PM, Sato JR, et al. Puntuaciones de asociación de neuroimagen: confiabilidad y validez de medidas agregadas de características estructurales del cerebro relacionadas con trastornos mentales en la juventud. Psiquiatría Infantil y Adolescente Europea. 2021;30:1895–906.

Artículo PubMed Google Scholar

Gold AL, Steuber ER, White LK, Pacheco J, Sachs JF, Pagliaccio D, et al. Espesor cortical y volumen de materia gris subcortical en los trastornos de ansiedad pediátricos. Neuropsicofarmacología. 2017;42(12):2423–33.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Shaw P, Lerch J, Greenstein D, Sharp W, Clasen L, Evans A, et al. Mapeo longitudinal del espesor cortical y resultado clínico en niños y adolescentes con trastorno por déficit de atención/hiperactividad. Psiquiatría Arch Gen. 2006;63(5):540–9.

Artículo PubMed Google Scholar

Mewton L, Lees B, Squeglia LM, Forbes MK, Sunderland M, Krueger R, et al. La relación entre la estructura cerebral y la psicopatología general en preadolescentes. J Psiquiatría Psicología Infantil. 2022;63(7):734–44.

Artículo PubMed Google Scholar

Wierenga LM, Langen M, Oranje B, Durston S. Trayectorias de desarrollo únicas de espesor cortical y área de superficie. Neuroimagen. 2014;87:120–6.

Artículo PubMed Google Scholar

Casey BJ, Cannonier T, Conley MI, Cohen AO, Barch DM, Heitzeg MM, et al. El estudio sobre el desarrollo cognitivo del cerebro adolescente (ABCD): adquisición de imágenes en 21 sitios. Dev Cogn Neurociencias. 2018;32:43–54.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hofer E, Roshchupkin GV, Adams HH, Knoll MJ, Lin H, Li S, et al. Correlaciones genéticas y asociaciones de todo el genoma de la estructura cortical en muestras de población general de 22.824 adultos. Comuna Nacional. 2020;11(1):4

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rakic ​​P. Un pequeño paso para la célula, un salto gigante para la humanidad: una hipótesis de expansión neocortical durante la evolución. Tendencias Neurociencias. 1995;18(9):383–8.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Winkler AM, Kochunov P, Blangero J, Almasy L, Zilles K, Fox PT, et al. ¿Espesor cortical o volumen de materia gris? La importancia de seleccionar el fenotipo para los estudios de genética por imágenes. Neuroimagen. 2010;53(3):1135–46.

Artículo PubMed Google Scholar

Hettema JM, Prescott CA, Myers JM, Neale MC, Kendler KS. La estructura de los factores de riesgo genéticos y ambientales de los trastornos de ansiedad en hombres y mujeres. Psiquiatría Arch Gen. 2005;62(2):182–9.

Artículo PubMed Google Scholar

Kendler KS, Prescott CA, Myers J, Neale MC. La estructura de los factores de riesgo genéticos y ambientales para los trastornos psiquiátricos y por uso de sustancias comunes en hombres y mujeres. Psiquiatría Arch Gen. 2003;60(9):929–37.

Artículo PubMed Google Scholar

Kessler RC, Van Ameringen M, Stewart SH, Friedman MJ, Patterson B, Braddock AE, et al. Neuroanatomía y neuroimagen de los trastornos de ansiedad. Manual de Oxford sobre ansiedad y trastornos relacionados: Oxford University Press; 2008.

Google Académico

Morales-Muñoz I, Upthegrove R, Mallikarjun PK, Broome MR, Marwaha S. Asociaciones longitudinales entre déficits cognitivos en la infancia y síntomas psicopatológicos en la adolescencia y la edad adulta joven. Abierto de red JAMA. 2021;4(4):e214724-e.

Barch DM, Albaugh MD, Avenevoli S, Chang L, Clark DB, Glantz MD, et al. Evaluaciones demográficas, de salud física y mental en el cerebro adolescente y estudio de desarrollo cognitivo: justificación y descripción. Dev Cogn Neurociencias. 2018;32:55–66.

Artículo PubMed Google Scholar

Caspi A, Houts RM, Ambler A, Danese A, Elliott ML, Hariri A, et al. Evaluación longitudinal de los trastornos de salud mental y las comorbilidades a lo largo de 4 décadas entre los participantes en el estudio de cohorte de nacimientos de Dunedin. Abierto de red JAMA. 2020;3(4):e203221-e.

Baurley JW, Edlund CK, Pardamean CI, Conti DV, Bergen AW. Cortina de humo: una matriz de genotipado dirigida para la investigación de adicciones. Genómica BMC. 2016;17(1):1–12.

Artículo de Google Scholar

Das S, Forer L, Schönherr S, Sidore C, Locke AE, Kwong A, et al. Servicio y métodos de imputación de genotipos de próxima generación. Nat Genet. 2016;48(10):1284–7.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lees B, Squeglia LM, McTeague LM, Forbes MK, Krueger RF, Sunderland M, et al. La alteración de la conectividad funcional neurocognitiva y los patrones de activación subyacen a la psicopatología en la preadolescencia. Biol Psychiatry Cognit Neurosci Neuroimagen. 2021;6(4):387–98.

Artículo de Google Scholar

Elliott LT, Sharp K, Alfaro-Almagro F, Shi S, Miller KL, Douaud G, et al. Estudios de asociación de todo el genoma de fenotipos de imágenes cerebrales en el Biobanco del Reino Unido. Naturaleza. 2018;562(7726):210–6.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jiang L, Zheng Z, Qi T, Kemper KE, Wray NR, Visscher PM, et al. Una herramienta que utiliza eficientemente los recursos para el análisis de asociación de modelos mixtos de datos a gran escala. Nat Genet. 2019;51(12):1749–55.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Yang J, Lee SH, Goddard ME, Visscher PM. GCTA: una herramienta para el análisis de rasgos complejos de todo el genoma. Soy J Hum Genet. 2011;88(1):76–82.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Takahashi N, Sakurai T, Davis KL, Buxbaum JD. Vinculación de la disfunción de oligodendrocitos y mielina con anomalías de los neurocircuitos en la esquizofrenia. Prog. Neurobiol. 2011;93(1):13–24.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Dimatelis JJ, Hsieh JH, Sterley TL, Marais L, Womersley JS, Vlok M, et al. Metabolismo energético alterado y señalización alterada de dopamina y glutamato en el cuerpo estriado y la corteza prefrontal del modelo de rata espontáneamente hipertensa del trastorno por déficit de atención con hiperactividad. J Mol Neurosci. 2015;56:696–707.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Aston C, Jiang L, Sokolov B. El perfil transcripcional revela evidencia de anomalías oligodendrogliales y de señalización en la corteza temporal de pacientes con trastorno depresivo mayor. Psiquiatría Mol. 2005;10(3):309–22.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Peferoen L, Kipp M, van der Valk P, van Noort JM, Amor S. Diafonía entre oligodendrocitos y microglía en el sistema nervioso central. Inmunología. 2014;141(3):302–13.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Walhovd KB, Fjell AM, Giedd J, Dale AM, Brown TT. En las buenas y en las malas: la necesidad de conciliar resultados contradictorios sobre las trayectorias del desarrollo cortical humano. Corteza cerebral. 2016;27(2):bhv301.

Natu VS, Gómez J, Barnett M, Jeska B, Kirilina E, Jaeger C, et al. El aparente adelgazamiento de la corteza visual humana durante la infancia está asociado con la mielinización. Proc Natl Acad Sci. 2019;116(41):20750–9.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yokokura M, Takebasashi K, Takao A, Nakaizumi K, Yoshikawa E, Futatsubashi M, et al. Imágenes in vivo del receptor de dopamina D1 y la microglía activada en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad: un estudio de tomografía por emisión de positrones. Psiquiatría Mol. 2021;26(9):4958–67.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Dunn GA, Nigg JT, Sullivan EL. La neuroinflamación como factor de riesgo del trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Comportamiento de Pharmacol Biochem. 2019;182:22–34.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kim YS, Choi J, Yoon BE. Interacciones neurona-glía en trastornos del neurodesarrollo. Células. 2020;9(10):2176.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Patterson SL. Desregulación inmune y vulnerabilidad cognitiva en el cerebro que envejece: interacciones de microglía, IL-1β BDNF y plasticidad sináptica. Neurofarmacología. 2015;96:11–8.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Fausto TE, Gunner G, Schafer DP. Mecanismos que gobiernan la poda sináptica dependiente de la actividad en el SNC de los mamíferos en desarrollo. Nat Rev Neurosci. 2021;22(11):657–73.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Miller GE, Chen E, Parker KJ. Estrés psicológico en la infancia y susceptibilidad a las enfermedades crónicas del envejecimiento: avanzando hacia un modelo de mecanismos biológicos y conductuales. Toro psicol. 2011;137(6):959.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Jurgens HA, Johnson RW. Interacción cruzada neuronal-microglial desregulada durante el envejecimiento, el estrés y la inflamación. Exp Neurol. 2012;233(1):40–8.

Artículo PubMed Google Scholar

Yanuck SF. Fagocitosis microglial de neuronas: disminución de la pérdida neuronal en trastornos traumáticos, infecciosos, inflamatorios y autoinmunes del SNC. Frente Psiquiatría. 2019;10:712.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Danese A, Baldwin JR. ¿Heridas ocultas? Vínculos inflamatorios entre el trauma infantil y la psicopatología. Annu Rev Psicol. 2017;68:517–44.

Artículo PubMed Google Scholar

Gariup M, González A, Lázaro L, Torres F, Serra-Pagès C, Morer A. IL-8 y la inmunidad innata como biomarcadores en psicopatología aguda infantil y adolescente. Psiconeuroendocrinología. 2015;62:233–42.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Hagler DJ Jr, Hatton S, Cornejo MD, Makowski C, Fair DA, Dick AS, et al. Métodos de análisis y procesamiento de imágenes para el estudio del desarrollo cognitivo del cerebro de adolescentes. Neuroimagen. 2019;202: 116091.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Desikan RS, Ségonne F, Fischl B, Quinn BT, Dickerson BC, Blacker D, et al. Un sistema de etiquetado automatizado para subdividir la corteza cerebral humana en exploraciones por resonancia magnética en regiones de interés basadas en giros. Neuroimagen. 2006;31(3):968–80.

Artículo PubMed Google Scholar

Caspi A, Houts RM, Belsky DW, Goldman-Mellor SJ, Harrington H, Israel S, et al. El factor p: ¿un factor de psicopatología general en la estructura de los trastornos psiquiátricos? Clin Psychol Ciencias. 2014;2(2):119–37.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Caspi A, Moffitt TE. Todos para uno y uno para todos: los trastornos mentales en una dimensión. Soy J Psiquiatría. 2018;175(9):831–44.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Chang CC, Chow CC, Tellier LC, Vattikuti S, Purcell SM, Lee JJ. PLINK de segunda generación: a la altura del desafío de conjuntos de datos más grandes y ricos. GigaCiencia. 2015;4(1):s13742–015–0047–8.

Watanabe K, Taskesen E, Van Bochoven A, Posthuma D. Mapeo funcional y anotación de asociaciones genéticas con FUMA. Comuna Nacional. 2017;8(1):1–11.

Artículo CAS Google Scholar

Consorcio G, Ardlie KG, Deluca DS, Segrè AV, Sullivan TJ, Young TR, et al. El análisis piloto de expresión genotipo-tejido (GTEx): regulación genética multitisular en humanos. Ciencia. 2015;348(6235):648–60.

Artículo de Google Scholar

Ramasamy A, Trabzuni D, Guelfi S, Varghese V, Smith C, Walker R, et al. Variabilidad genética en la regulación de la expresión genética en diez regiones del cerebro humano. Nat Neurosci. 2014;17(10):1418–28.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Fromer M, Roussos P, Sieberts SK, Johnson JS, Kavanagh DH, Perumal TM, et al. La expresión genética aclara el impacto funcional del riesgo poligénico de esquizofrenia. Nat Neurosci. 2016;19(11):1442–53.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang D, Liu S, Warrell J, Won H, Shi X, Navarro FCP, et al. Recurso genómico funcional integral y modelo integrador para el cerebro humano. Ciencia. 2018;362(6420):eaat8464.

Dantzer R. Interacciones neuroinmunes: del cerebro al sistema inmunológico y viceversa. Physiol Rev.2018;98(1):477–504.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Michel M, Schmidt MJ, Mirnics K. Desregulación genética del sistema inmunológico en el autismo y la esquizofrenia. Desarrollo Neurobiol. 2012;72(10):1277–87.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Makowski C, van der Meer D, Dong W, Wang H, Wu Y, Zou J, et al. Descubrimiento de loci genómicos de la corteza cerebral humana utilizando atlas cerebrales genéticamente informados. Ciencia. 2022;375(6580):522–8.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

de Leeuw CA, Mooij JM, Heskes T, Posthuma D. MAGMA: análisis generalizado de conjuntos de genes de datos GWAS. PLoS Comput Biol. 2015;11(4): e1004219.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Grasby KL, Jahanshad N, Painter JN, Colodro-Conde L, Bralten J, Hibar DP, et al. La arquitectura genética de la corteza cerebral humana. Ciencia. 2020;367(6484):eaay6690.

Watanabe K, Mirkov MU, de Leeuw CA, van den Heuvel MP, Posthuma D. Mapeo genético de la especificidad del tipo celular para rasgos complejos. Comuna Nacional. 2019;10(1):1–13.

Artículo de Google Scholar

Lahey BB, Applegate B, Hakes JK, Zald DH, Hariri AR, Rathouz PJ. ¿Existe un factor general de psicopatología prevalente durante la edad adulta? J Anormal Psicología. 2012;121(4):971.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Murray AL, Eisner M, Ribeaud D. El desarrollo del factor general de psicopatología 'factor p' durante la infancia y la adolescencia. J Psicología infantil anormal. 2016;44(8):1573–86.

Artículo PubMed Google Scholar

Juricek L, Carcaud J, Pelhaitre A, Riday TT, Chevallier A, Lanzini J, et al. La deficiencia de AhR como causa de enfermedad desmielinizante e inflamación. Representante de ciencia ficción 2017;7(1):1–9.

Artículo de Google Scholar

Liu D, Ray B, Neavin DR, Zhang J, Athreya AP, Biernacka JM, et al. Beta-defensina 1, receptor de aril hidrocarburo y quinurenina plasmática en el trastorno depresivo mayor: genómica basada en la metabolómica. Psiquiatría transl. 2018;8(1):1–13.

Artículo de Google Scholar

de Jong PR, Takahashi N, Peiris M, Bertin S, Lee J, Gareau MG, et al. TRPM8 en los nervios sensoriales de la mucosa regula las respuestas colitogénicas de las células inmunes innatas a través de CGRP. Inmunol de las mucosas. 2015;8(3):491–504.

Artículo PubMed Google Scholar

Ghelman J, Grewing L, Windener F, Albrecht S, Zarbock A, Kuhlmann T. SKAP2 como nuevo regulador de la migración oligodendroglial y la formación de la vaina de mielina. Glía. 2021;69(11):2699–716.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Panizzon MS, Fennema-Notestine C, Eyler LT, Jernigan TL, Prom-Wormley E, Neale M, et al. Distintas influencias genéticas sobre la superficie cortical y el grosor cortical. Corteza cerebral. 2009;19(11):2728–35.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang Y, Xu H, Zhang F, Shao F, Ellenbroek B, Wang J, et al. Deficiencias de microglía y TNFα en la inflexibilidad cognitiva mediada por mPFC inducida por el estrés social durante la adolescencia. Inmunización del comportamiento cerebral. 2019;79:256–66.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Cao P, Chen C, Liu A, Shan Q, Zhu X, Jia C, et al. La inflamación en los primeros años de vida promueve los síntomas depresivos en la adolescencia a través de la absorción microglial de las espinas dendríticas. Neurona. 2021;109(16):2573–89.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Carlsson E, Frostell A, Ludvigsson J, Faresjö M. El estrés psicológico en los niños puede alterar la respuesta inmune. J IMMUNOL. 2014;192(5):2071–81.

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Sorrells SF, Caso JR, Munhoz CD, Sapolsky RM. El SNC estresado: cuando los glucocorticoides agravan la inflamación. Neurona. 2009;64(1):33–9.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Descargar referencias

No aplica.

JZ recibió el apoyo de STI2030-Proyectos principales 2021ZD0200204, Proyecto principal de ciencia y tecnología municipal de Shanghai (No. 2018SHZDZX01) y ZJLab y NSFC 61973086. JF recibió el apoyo del Proyecto 111 (No. B18015), el proyecto clave de Ciencia y Tecnología de Shanghai (No. 16JC1420402), el Programa Nacional Clave de I+D de China (No. 2018YFC1312900) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (NSFC 91630314). LP reconoce el apoyo a la investigación del Fondo de Excelencia en Investigación de Canada First, otorgado a la iniciativa Cerebros Saludables, Vidas Saludables de la Universidad McGill, la Cátedra Monique H. Bourgeois en Trastornos del Desarrollo y la Fundación Graham Boeckh (Centro de Investigación Douglas, Universidad McGill), y un premio salarial del Fonds de recherche du Quebec-Sante ́ (FRQS). Kai Zhang está patrocinado por el Programa Shanghai Pujiang. BB recibió el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (subvenciones n.º 32250610208, 82271583), el programa nacional clave de investigación y desarrollo de China (subvención n.º 2018YFA0701400) y el proyecto cerebral MOST2030 de China (subvención n.º 2022ZD0208500). XZ recibió el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (T2225015, 61932008), el Proyecto Principal de Ciencia y Tecnología Municipal de Shanghai (2018SHZDZX01) y el Instituto de Medicina de Precisión del Área de la Bahía (Guangzhou) (Subvención No. IPM21C008).

Nanyu Kuang, Zhaowen Liu, Gechang Yu y Xinran Wu contribuyeron igualmente al trabajo.

Instituto de Ciencia y Tecnología para la Inteligencia Inspirada en el Cerebro, Universidad de Fudan, Shanghai, República Popular China

Nanyu Kuang, Gechang Yu, Xinran Wu, Huaxin Fan, Songjun Peng, Jiajia Zhao, Jujiao Kang, Guiying Dong, Xingming Zhao, Barbara J. Sahakian, Trevor W. Robbins, Wei Cheng, Jianfeng Feng, Gunter Schumann y Jie Zhang

Laboratorio Clave de Neurociencia Computacional e Inteligencia Inspirada en el Cerebro, Ministerio de Educación, Universidad de Fudan, Beijing, República Popular China

Nanyu Kuang, Gechang Yu, Xinran Wu, Huaxin Fan, Songjun Peng, Jiajia Zhao, Wei Cheng, Jianfeng Feng y Jie Zhang

Facultad de Ciencias de la Computación, Universidad Politécnica del Noroeste, Xi'an, Shanxin, República Popular China

Zhao Wen Liu

Hospital Clínico del Instituto de Ciencias del Cerebro de Chengdu, Laboratorio Clave de Neuroinformación del Ministerio de Educación, Universidad de Ciencia y Tecnología Electrónicas de China, Chengdu, República Popular de China

Benjamín Becker

Instituto de Ciencia y Tecnología de la Computación, Universidad Normal del Este de China, Shanghai, República Popular China

Kai Zhang

Centro de Ciencias Matemáticas de Shanghai, Universidad de Fudan, Shanghai, República Popular China

Jujiao Kang

Laboratorio Clave de Neurociencia Computacional e Inteligencia Inspirada en el Cerebro del Ministerio de Educación y Centro de Fronteras para la Ciencia del Cerebro del Ministerio de Educación, Universidad de Fudan, Shanghai, República Popular de China

Guiying Dong y Xingming Zhao

Centro Internacional de Innovación Zhangjiang Fudan, Shanghai, 200433, República Popular China

Zhao Xing Ming

Departamento de Psiquiatría, Facultad de Medicina Clínica, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido

Barbara J. Sahakian

Departamento de Psicología, Instituto de Neurociencia Clínica y del Comportamiento, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido

Trevor W. Robbins

Fudan ISTBI: Centro de algoritmos ZJNU para inteligencia inspirada en el cerebro, Universidad Normal de Zhejiang, Jinhua, 321004, China

Wei Cheng

Facultad de Medicina de Shanghai y Centro de Transferencia de Tecnología de Inmunoterapia del Hospital Zhongshan, Shanghai, 200032, China

Wei Cheng

Centro de Ciencias Matemáticas de Shanghai, Shanghai, 200433, República Popular China

Jian Feng Feng

Departamento de Ciencias de la Computación, Universidad de Warwick, Coventry, CV4 7AL, Reino Unido

Jian Feng Feng

Centro de Innovación Colaborativa para la Ciencia del Cerebro, Universidad de Fudan, Shanghai, 200433, República Popular de China

Jian Feng Feng

Fudan ISTBI: Centro de algoritmos ZJNU para inteligencia inspirada en el cerebro, Universidad Normal de Zhejiang, Jinhua, República Popular de China

Jian Feng Feng

Grupo de Investigación PONS, Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia, Universidad Humboldt, Berlín e Instituto Leibniz de Neurobiología, Campus Charite Mitte, Magdeburgo, Alemania

Günter Schumann

Instituto Universitario de Salud Mental Douglas, Departamento de Psiquiatría, Universidad McGill, Montreal, QC, Canadá

Lena Palaniappan

Departamento de Psiquiatría, Facultad de Medicina y Odontología Schulich, Western University, Londres, ON, Canadá

Lena Palaniappan

Instituto de Investigación Robarts, Universidad de Western Ontario, Londres, ON, Canadá

Lena Palaniappan

Departamento de Biofísica Médica, Facultad de Medicina y Odontología Schulich, Western University, Londres, ON, Canadá

Lena Palaniappan

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

NK, ZL, GY y XW contribuyeron igualmente a este trabajo. JZ, LP y ZL concibieron el estudio. NK, GY y XW diseñaron el estudio. NK, JZ, JK, GD y XZ llevaron a cabo el procesamiento y análisis de datos. JZ y NK escribieron el primer borrador del manuscrito junto con LP. Revisión crítica del manuscrito: todos los autores. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Gunter Schumann, Lena Palaniyappan o Jie Zhang.

No aplica.

No aplica.

LP informa honorarios personales de Janssen Canadá; Otsuka Canadá; SPMM Course Limited, Reino Unido; Asociación Canadiense de Psiquiatría; regalías de libros de Oxford University Press; y becas educativas iniciadas por investigadores de Janssen Canada, Sunovion y Otsuka Canada fuera del trabajo presentado. Todos los demás autores no informan intereses financieros biomédicos ni posibles conflictos de intereses. Ninguna de las empresas o agencias de financiación mencionadas anteriormente ha tenido influencia alguna en el contenido de este artículo.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Información suplementaria.

Demografía de las tres categorías transdiagnósticas y control saludable. Tabla S2. Frecuencia de cada trastorno mental dentro de cada grupo. Tabla S3. Resumen de FUMA para los principales loci significativos del espesor cortical. Tabla S4. Resumen de FUMA para los principales loci significativos del área de superficie cortical. Tabla S5. Genes asociados con el grosor cortical en regiones únicas específicas de internalización y de externalización. Tabla S6. Genes asociados con el área de superficie cortical en regiones específicas de comorbilidad. Cuadro S7. Conjuntos de datos de secuenciación de ARN unicelular. Cuadro S8. Resultados de casos y controles de SA entre tres familias diagnósticas y controles sanos. Tabla S9.Resultados de ANOVA y prueba de pavo para SA. Cuadro S10. Resultados de casos y controles para TC entre tres familias diagnósticas y controles sanos. Tabla S11. Resultados de ANOVA y Prueba de Turquía para CT. Tabla S12. Resultados considerando los trastornos del pensamiento. Cuadro S13. Resumen de FUMA para los 76 loci principales importantes para el espesor cortical. Cuadro S14. Resumen de FUMA para los 139 loci principales importantes para el área de superficie cortical. Cuadro S15. Genes asociados con el área de superficie cortical en regiones específicas de comorbilidad. Cuadro S16. Genes asociados con el grosor cortical en regiones únicas específicas de internalización y de externalización. Cuadro S17. Términos/fenotipos significativamente enriquecidos sobre genes asociados con el área de superficie cortical en regiones específicas de comorbilidad. Cuadro S18. Términos/fenotipos significativamente enriquecidos en genes asociados con el grosor cortical en regiones únicas específicas de internalización y de externalización. Cuadro S19. Diferentes regiones del cerebro comparten genes involucrados en procesos biológicos. Cuadro S20. Genes asociados con el área de superficie cortical en regiones específicas de comorbilidad. Cuadro S21. Genes asociados con el grosor cortical en regiones únicas específicas de internalización y de externalización. Cuadro S22. Términos/fenotipos significativamente enriquecidos sobre genes asociados con el área de superficie cortical en regiones específicas de comorbilidad. Cuadro S23. Términos/fenotipos significativamente enriquecidos en genes asociados con el grosor cortical en regiones únicas específicas de internalización y de externalización. Cuadro S24. Análisis de especificidad del tipo celular para el área de superficie cortical. Cuadro S25. Análisis de especificidad del tipo celular para el espesor cortical. Cuadro S26. La tasa de conversión entre familias de diagnóstico único y grupo de comorbilidad. Cuadro S27. Resultados de casos y controles para la puntuación de estrés entre tres familias diagnósticas y controles sanos. Cuadro S28. Resultados considerando TDAH y TDM.

Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado al autor(es) original(es) y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. La exención de dedicación de dominio público de Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) se aplica a los datos disponibles en este artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito a los datos.

Reimpresiones y permisos

Kuang, N., Liu, Z., Yu, G. et al. Riesgo de desarrollo neurológico y adaptación como modelo de comorbilidad entre trastornos internalizantes y externalizantes: estudio morfométrico enriquecido con genómica y expresión específica de células. BMC Med 21, 291 (2023). https://doi.org/10.1186/s12916-023-02920-9

Descargar cita

Recibido: 17 de enero de 2023

Aceptado: 01 de junio de 2023

Publicado: 04 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-023-02920-9

Cualquier persona con la que compartas el siguiente enlace podrá leer este contenido:

Lo sentimos, actualmente no hay un enlace para compartir disponible para este artículo.

Proporcionado por la iniciativa de intercambio de contenidos Springer Nature SharedIt